D'atmosphère médiévale, sa conception a eu lieu à une époque de guerres et sa construction a été achevée en 1180. Elle a un fort caractère défensif. Ses murs impressionnants en ont fait un abri anti-aérien pendant la guerre civile espagnole. On dit que Franco lui-même s'est réfugié dans ses murs.

Grâce à l'influence de l'Université de Salamanque, la ville a considérablement augmenté sa population et son importance à la fin du XVe siècle. La Vieille Cathédrale n’avait plus assez de capacité et était trop petite pour les besoins du moment. En revanche, le gothique avait fait irruption, laissant les constructions romanes comme des édifices archaïques. Tout cela a conduit à la construction de la Nouvelle Cathédrale à partir de 1513, qui deviendra l'une des plus grandes cathédrales d'Espagne et qui sera achevée deux siècles plus tard, en 1733. C'est l'édifice le plus haut de Salamanque.